Nel 2013 viene chiamato da Enrico Letta a guidare il Ministero dell'Economia e delle Finanze. La nomina a Presidente del Consiglio di amministrazione di Unicredit, il secondo gruppo bancario italiano, è dell'aprile del 2018.
Grazie alla sua lunga carriera in Europa, sull'ultima relazione del Governatore della Banca d'Italia Ignazio Visco, Saccomanni aveva ribadito con forza la necessità di completare le 'tre unioni': l'Unione bancaria, l'Unione del mercato dei capitali e l'Unione di bilancio, che si integrano insieme per rendere più efficace la maniera con cui l'Europa può aiutare la governance di tutti i paesi dell'Unione.
Ai microfoni di TLB aveva recentemente ribadito l'importanza della creazione del titolo europeo privo di rischio, che ha un ruolo fondamentale nello stabilizzare le aspettative dei mercati.